Ein Zufallsfund in San Francisco

1973. Der Biochemiker Loren Pickart untersucht in San Francisco, warum Lebergewebe älterer Menschen im Labor träge wird. Er gibt Blutplasma junger Spender dazu – und die alten Zellen beginnen wieder, Proteine wie junges Gewebe herzustellen. Pickart zerlegt das Plasma so lange, bis vom Effekt nur noch ein winziges Fragment übrig bleibt: drei Aminosäuren, Glycin, Histidin, Lysin. Ein Tripeptid, kurz GHK (Pickart & Thaler, 1973).

Sieben Jahre später klärt seine Gruppe, warum das Fragment so gut wirkt: Es bindet Kupfer und schleust es in Zellen ein (Pickart et al., 1980). Aus GHK wird GHK-Cu.

Hier die These dieses Beitrags: Das Interessante an GHK-Cu ist nicht, dass es Kollagen anregt. Das tun viele Stoffe. Interessant ist, dass es Aufbau und Abbau in der Haut gleichzeitig steuert – und dass der Körper genau diesen Stoff mit jedem Jahrzehnt weniger produziert.

Ein Fragment, das im Kollagen schläft

GHK kommt natürlicherweise vor: im Blutplasma, im Speichel, im Urin. Und es steckt versteckt in grösseren Proteinen – in der Kollagenkette selbst und in SPARC, einem Protein, das Gewebeumbau begleitet. Wird Gewebe verletzt, zerschneiden Enzyme diese Proteine, und GHK wird frei (Lane et al., 1994; Pickart et al., 2015). Forscher nennen so etwas «Matrikin»: einen Signalstoff, der aus der Gewebematrix herausgeschnitten wird, wenn sie beschädigt ist. Man kann es sich vorstellen wie einen Notruf, der im Mauerwerk eingebaut ist und erst ertönt, wenn die Mauer bricht.

Der Notruf wird mit dem Alter leiser. Nach Pickart liegt die GHK-Konzentration im Plasma bei 20-Jährigen bei rund 200 ng/ml, bei 60-Jährigen noch bei rund 80 ng/ml (Pickart, 2008). Die Zahl stammt aus einer einzelnen Arbeitsgruppe und wurde nicht breit repliziert. Sie passt aber ins Bild.

Warum ausgerechnet Kupfer

Kupfer ist in der Haut kein Nebendarsteller. Das Enzym Lysyloxidase, das Kollagen- und Elastinfasern quervernetzt – also aus losen Fäden ein tragfähiges Netz macht –, braucht Kupfer als Kofaktor, als unverzichtbaren Helfer. Ebenso die Superoxiddismutase, ein Enzym, das Sauerstoffradikale entschärft (Pickart & Margolina, 2018). Freies Kupfer wäre allerdings giftig; es erzeugt selbst Radikale. GHK bindet es so, dass es transportiert werden kann, ohne Schaden anzurichten – ein Handschuh für ein heisses Werkzeug. Dass GHK die Kupferaufnahme in Zellen erleichtert, zeigte Pickarts Gruppe 1980 in Nature.

Der Bauleiter, nicht der Maurer

1988 setzt François-Xavier Maquart in Reims menschliche Hautfibroblasten – die Zellen, die Kollagen herstellen – GHK-Cu aus. Die Kollagensynthese steigt, und zwar schon bei Konzentrationen im nanomolaren Bereich, also bei winzigen Mengen (Maquart et al., 1988). Vier Jahre später: Dieselben Zellen produzieren unter GHK-Cu auch mehr sulfatierte Glykosaminoglykane, Zuckerketten, die Wasser binden und der Haut Fülle geben (Wegrowski et al., 1992).

Bis hierher klingt das nach einem gewöhnlichen Wachstumsfaktor. Der spannende Teil kommt Ende der 1990er. Alain Siméon, ebenfalls in Reims, misst in Rattenwunden nicht nur Aufbau, sondern auch Abbau: GHK-Cu erhöht Matrix-Metalloproteinasen – Enzyme, die altes, beschädigtes Kollagen zerlegen – und gleichzeitig deren Gegenspieler, die TIMPs (Siméon et al., 1999). In Fibroblastenkulturen steigert es MMP-2 (Siméon et al., 2000a) und verändert Glykosaminoglykane und das Proteoglykan Decorin, das die Kollagenfasern ordnet (Siméon et al., 2000b).

Das ist der Unterschied zwischen Maurer und Bauleiter. Ein Maurer stapelt Steine. Ein Bauleiter lässt Marodes abreissen, bevor Neues entsteht. Alternde Haut hat beide Probleme: zu wenig neues Kollagen und zu viel altes, verhärtetes, das niemand ersetzt.

Dazu kommt eine Schutzfunktion. GHK fängt 4-Hydroxynonenal ab, ein aggressives Abbauprodukt oxidierter Fette, ähnlich wirksam wie Carnosin (Beretta et al., 2007).

Was beim Menschen gemessen wurde

Die stärksten Daten am Menschen stammen aus der Wundheilung, nicht aus der Kosmetik. 1994 veröffentlichten Mulder und Kollegen eine randomisierte, plazebokontrollierte Studie an Patienten mit diabetischen Fussgeschwüren: GHK-Cu-Gel gegen Trägergel. Unter dem Peptidgel schlossen sich die Geschwüre deutlich stärker, am ausgeprägtesten nach vorherigem chirurgischem Débridement, und Wundinfektionen traten seltener auf (Mulder et al., 1994). Fairerweise: Eine frühere Studie an venösen Beingeschwüren fand keinen Vorteil gegenüber Plazebo (Bishop et al., 1992). Die Wundheilungsdaten sind positiv, aber nicht einheitlich.

Für gesunde, alternde Haut sind die Studien kleiner und meist industrienah. Die bekannteste: 71 Frauen mit Zeichen lichtgealterter Haut trugen zwölf Wochen lang eine GHK-Cu-Creme auf. Per Ultraschall gemessene Hautdichte und -dicke nahmen zu, Schlaffheit und feine Fältchen gingen zurück (Leyden et al., 2002; zusammengefasst in Finkley et al., 2005). Die Arbeit erschien als Kongressbeitrag und Buchkapitel, nicht als begutachtete Zeitschriftenpublikation.

Eine zweite, kleine Studie von 1998 verglich mehrere Cremes – Vitamin C, Melatonin, ein Kupferpeptid – mit Tretinoin, dem Referenzwirkstoff der Dermatologie. Nach einem Monat untersuchten die Autoren Hautbiopsien im Elektronenmikroskop. Das Kupferpeptid zeigte nach ihrem Bericht bei mehr Probanden Zeichen gesteigerter Kollagenbildung als Vitamin C und stand Tretinoin nicht nach (Abdulghani et al., 1998). 20 Teilnehmende, ein Monat – ein Hinweis, kein Beweis.

Dass topisch aufgetragenes GHK-Cu überhaupt in die Haut gelangt, wurde ex vivo an Hautproben untersucht; Kupferkomplexe kurzer Peptide durchdrangen dabei die Hornschicht (Mazurowska & Mojski, 2008).

Ratten, Zellen und ein Gen-Katalog

Im Tiermodell ist das Bild klarer. Maquart implantierte Ratten Wundkammern und behandelte sie mit GHK-Cu: Das neu gebildete Gewebe enthielt mehr Kollagen, mehr Glykosaminoglykane und mehr Gesamtprotein als in Kontrollen (Maquart et al., 1993). Auf dieser Tierstudie baut die spätere Wundheilungsforschung auf.

Und dann gibt es eine Geschichte, die niemand geplant hat. 2012 suchte ein Team um Joshua Campbell in Boston nach Wirkstoffen gegen Emphysem, eine Lungenerkrankung, bei der Gewebe zerfällt. Sie verglichen das Genaktivitätsmuster kranker Lungen mit einer Datenbank von über tausend Substanzen. Ganz oben in der Liste der Stoffe, die das Muster umkehren: GHK. In der Zellkultur brachte das Peptid Lungenfibroblasten von Emphysempatienten dazu, Kollagen wieder zu organisieren und zusammenzuziehen (Campbell et al., 2012). Zwei Jahre zuvor war GHK in einer ähnlichen Analyse zu Darmkrebs-Metastasen aufgetaucht (Hong et al., 2010). Pickart wertete solche Datenbanken später systematisch aus und kam auf rund 4000 Gene, deren Aktivität GHK verändert – viele mit Bezug zu Gewebereparatur und antioxidativem Schutz (Pickart et al., 2015). Das sind Computer- und Zellkulturdaten, kein Nachweis am Menschen. Aber sie erklären, warum ein Tripeptid mehr sein könnte als ein Kollagen-Schalter.

Dosis und Kontext

Woher die Zahlen stammen, entscheidet, was sie bedeuten:

  • Zellkultur: Effekte auf Kollagen und Glykosaminoglykane ab nanomolaren Konzentrationen (Maquart et al., 1988; Wegrowski et al., 1992).
  • Tiermodell: lokale Gabe in Wundkammern (Maquart et al., 1993) oder topisch auf Wunden (Siméon et al., 1999).
  • Mensch, Wunde: topisches Gel über Wochen auf diabetischen Ulzera (Mulder et al., 1994).
  • Mensch, Kosmetik: Cremes über vier bis zwölf Wochen; die Wirkstoffkonzentrationen wurden in den Publikationen nicht offengelegt (Abdulghani et al., 1998; Finkley et al., 2005).

Was fehlt: grosse, unabhängige, begutachtete Studien an gesunder Haut. Ein Grossteil der Literatur stammt aus zwei Gruppen – Pickarts und Maquarts – oder aus der Industrie.

Zurück zum Notruf

Die These war: GHK-Cu steuert Auf- und Abbau, und der Körper produziert davon mit dem Alter weniger. Den ersten Teil decken Zell- und Tierdaten ab; der Bauleiter-Mechanismus mit Metalloproteinasen und ihren Gegenspielern ist mehrfach gezeigt. Der zweite Teil ruht auf einer Arbeitsgruppe. Und was das alles für die Haut eines 55-jährigen Menschen bedeutet, der eine Creme benutzt, haben bisher nur kleine, kurze Studien gemessen – mit Ergebnissen, die in dieselbe Richtung zeigen.

Ein Fragment aus dem Blut, versteckt im Kollagen, freigesetzt bei Verletzung, das Kupfer trägt und Baustellen koordiniert. Die Geschichte ist fünfzig Jahre alt. Der Beweisgang für alternde Haut hat gerade erst begonnen.

Quellen

  • Pickart L, Thaler MM. Tripeptide in human serum which prolongs survival of normal liver cells and stimulates growth in neoplastic liver. Nature New Biol. 1973;243:85–87. DOI: 10.1038/newbio243085a0
  • Pickart L, Freedman JH, Loker WJ, et al. Growth-modulating plasma tripeptide may function by facilitating copper uptake into cells. Nature. 1980;288:715–717. DOI: 10.1038/288715a0
  • Maquart FX, Pickart L, Laurent M, et al. Stimulation of collagen synthesis in fibroblast cultures by the tripeptide-copper complex glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+. FEBS Lett. 1988;238(2):343–346. DOI: 10.1016/0014-5793(88)80509-X; PMID: 3169264
  • Wegrowski Y, Maquart FX, Borel JP. Stimulation of sulfated glycosaminoglycan synthesis by the tripeptide-copper complex glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+. Life Sci. 1992;51(13):1049–1056. DOI: 10.1016/0024-3205(92)90504-I
  • Maquart FX, Bellon G, Chaqour B, et al. In vivo stimulation of connective tissue accumulation by the tripeptide-copper complex glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+ in rat experimental wounds. J Clin Invest. 1993;92(5):2368–2376. DOI: 10.1172/JCI116842; PMID: 8227353
  • Lane TF, Iruela-Arispe ML, Johnson RS, Sage EH. SPARC is a source of copper-binding peptides that stimulate angiogenesis. J Cell Biol. 1994;125(4):929–943. DOI: 10.1083/jcb.125.4.929; PMID: 7514607
  • Mulder GD, Patt LM, Sanders L, et al. Enhanced healing of ulcers in patients with diabetes by topical treatment with glycyl-L-histidyl-L-lysine copper. Wound Repair Regen. 1994;2(4):259–269. DOI: 10.1046/j.1524-475X.1994.20406.x; PMID: 17147644
  • Bishop JB, Phillips LG, Mustoe TA, et al. A prospective randomized evaluator-blinded trial of two potential wound healing agents for the treatment of venous stasis ulcers. J Vasc Surg. 1992;16(2):251–257. (DOI/PMID nicht sicher bekannt)
  • Siméon A, Emonard H, Hornebeck W, Maquart FX. The tripeptide-copper complex glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+ stimulates matrix metalloproteinase-2 expression by fibroblast cultures. Life Sci. 2000;67(18):2257–2265. DOI: 10.1016/S0024-3205(00)00803-1; PMID: 11045606 [2000a]
  • Siméon A, Monier F, Emonard H, et al. Expression and activation of matrix metalloproteinases in wounds: modulation by the tripeptide-copper complex glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+. J Invest Dermatol. 1999;112(6):957–964. DOI: 10.1046/j.1523-1747.1999.00606.x; PMID: 10383745
  • Siméon A, Wegrowski Y, Bontemps Y, Maquart FX. Expression of glycosaminoglycans and small proteoglycans in wounds: modulation by the tripeptide-copper complex glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+. J Invest Dermatol. 2000;115(6):962–968. DOI: 10.1046/j.1523-1747.2000.00166.x; PMID: 11121126 [2000b]
  • Abdulghani AA, Sherr A, Shirin S, et al. Effects of topical creams containing vitamin C, a copper-binding peptide cream and melatonin compared with tretinoin on the ultrastructure of normal skin. Dis Manag Clin Outcomes. 1998;1(4):136–141. (Zeitschrift nicht in PubMed indexiert; kein DOI/PMID; Angaben teils nach Sekundärzitat in Pickart et al. 2015)
  • Leyden J, Stephens T, Finkey MB, et al. Skin care benefits of copper peptide containing facial cream. Amer Acad Dermatol Meeting 2002, Abstract P68. (Kongressabstract, kein DOI/PMID)
  • Finkley MB, Appa Y, Bhandarkar S. Copper peptide and skin. In: Elsner P, Maibach HI (Hrsg.). Cosmeceuticals and Active Cosmetics. 2. Aufl. Taylor & Francis; 2005:549–563. (Buchkapitel, kein DOI)
  • Mazurowska L, Mojski M. Biological activities of selected peptides: skin penetration ability of copper complexes with peptides. J Cosmet Sci. 2008;59(1):59–69. PMID: 18350253
  • Beretta G, Artali R, Regazzoni L, et al. Glycyl-histidyl-lysine (GHK) is a quencher of α,β-4-hydroxy-trans-2-nonenal: a comparison with carnosine. Chem Res Toxicol. 2007;20(9):1309–1314. DOI: 10.1021/tx700185s
  • Pickart L. The human tri-peptide GHK and tissue remodeling. J Biomater Sci Polym Ed. 2008;19(8):969–988. DOI: 10.1163/156856208784909435; PMID: 18644225
  • Hong Y, Downey T, Eu KW, et al. A 'metastasis-prone' signature for early-stage mismatch-repair proficient sporadic colorectal cancer patients and its implications for possible therapeutics. Clin Exp Metastasis. 2010;27(2):83–90. DOI: 10.1007/s10585-010-9305-4
  • Campbell JD, McDonough JE, Zeskind JE, et al. A gene expression signature of emphysema-related lung destruction and its reversal by the tripeptide GHK. Genome Med. 2012;4(8):67. DOI: 10.1186/gm367; PMID: 22937864
  • Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. GHK peptide as a natural modulator of multiple cellular pathways in skin regeneration. Biomed Res Int. 2015;2015:648108. DOI: 10.1155/2015/648108; PMID: 26236730
  • Pickart L, Margolina A. Regenerative and protective actions of the GHK-Cu peptide in the light of the new gene data. Int J Mol Sci. 2018;19(7):1987. DOI: 10.3390/ijms19071987; PMID: 29986520

Hinweis zur Quellenlage: Alle Studien sind mir als existent bekannt; DOI/PMID stammen aus dem Gedächtnis und sollten vor Veröffentlichung einzeln geprüft werden. Bei Abdulghani 1998, Leyden 2002 und Finkley 2005 handelt es sich um nicht begutachtete bzw. nicht indexierte Quellen; die Effektangaben dazu sind im Text bewusst qualitativ gehalten.